Năm 1418, Lê Lợi khởi nghĩa ở Lam Sơn (Thọ Xuân, Thanh Hoá). Nghe tin thanh thế của Nguyễn Chích, Lê Lợi sai người mang thư đến mời ông về cùng tham gia quân Lam Sơn. Nguyễn Chích đồng ý theo Lê Lợi, nhưng thời gian đầu ông vẫn ở căn cứ Hoàng Nghiêu. Từ Hoàng Nghiêu, ông mang quân ra đánh Lương Nhữ Hốt ở đồn Cổ Vô, được Lê Lợi phong chức Vinh lộc đại phu Lân hổ vệ tướng quân. Sau đó Lê Lợi lại phong ông làm Đô đốc đạo phủ quản tổng đô đốc quân dân, tước Quan nội hầu.

Cuối năm 1420, ông mang toàn bộ lực lượng gia nhập với Lê Lợi – lúc đó đóng ở Mường Nanh. Ông được Lê Lợi phong làm Thiết đột hữu vệ Đồng tổng đốc chủ quân sự.

Từ năm 1421 đến 1423, ông tham gia nhiều trận đánh với quân Lam Sơn như trận Ba Lẫm (tháng 12 năm 1421) và trận Sách Khôi (tháng 2 năm 1422) đánh bại 10 vạn quân Minh của Trần Trí. Trong những trận đánh nêu trên, Nguyễn Chích đã thể hiện tài năng mật thám vượt trội của mình. Đội ngũ gián điệp dưới trướng của ông đã nhiều lần cung cấp những thông tin hữu ích góp phần vào những thắng lợi đó. Nhờ công lao đó, ông được Lê Lợi thăng lên chức thiếu uý.